上個月在美國硅谷，科學家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier身穿黑色禮服獲得了獎金為300萬美元的生命科學突破獎。她們因開發(fā)出強大且應(yīng)用范圍極廣的基因組編輯工具CRISPR-Cas9 獲獎，CRISPR被譽為本世紀目前為止生物技術(shù)領(lǐng)域的最大突破。

　　筆者上個月也對該新聞進行了報道，當時心中也有疑問，為什么為人熟知的CRISPR/Cas9技術(shù)的先驅(qū)，MIT-Harvard Broad研究所的張鋒沒有獲獎。讀者中也有很多人產(chǎn)生同樣的疑問。

　　今年4月15日，Broad研究所成功申請了CRISPR-Cas9技術(shù)的專利，張鋒博士就是該專利的發(fā)明者，這使得他和他的研究所幾乎可以控制所有與CRISPR相關(guān)的重要商業(yè)使用。

　　那么問題來了!為什么CRISPR的專利和科學突破獎落在了不同的人手中?

　　現(xiàn)在問題爭論的焦點是，誰在什么時候發(fā)明了什么?這就涉及到三家大量融資的創(chuàng)業(yè)公司，六個大學以及數(shù)千頁的法律文件。其中一家公司是Emmanuelle Charpentier與人聯(lián)合創(chuàng)辦的瑞士藥物研發(fā)公司CRISPR Therapeutics。CRISPR Therapeutics的現(xiàn)任CEO Rodger Novak說：“知識產(chǎn)權(quán)在這個領(lǐng)域是相當復雜的，每個人都知道這其中充滿了矛盾。”

　　科學家們認為，CRISPR可能是自20世紀70年代生物技術(shù)時代開啟以來出現(xiàn)的最重要的基因工程技術(shù)。CRISPR系統(tǒng)具有搜索和替換DNA的雙重功能，可以讓科學們通過替換堿基，輕松的改變DNA的功能。在過去的幾個月里，科學家們已經(jīng)證實，利用CRISPR可以治療小鼠的肌肉萎縮、罕見肝臟疾病，使人類細胞免疫HIV等驚人的功能。

　　雖然，目前還沒有CRISPR相關(guān)的藥物存在，但如果CRISPR確實是像科學家們所預測的那樣厲害，那么對它的商業(yè)控制將價值十億美元。專利控制對創(chuàng)業(yè)公司來說非常重要。目前與CRISPR相關(guān)的幾家公司已經(jīng)快速籌集了超過8000萬美元的資金，目的是讓CRISPR能夠盡快地治愈毀滅性的的疾病。這些公司預計在不到三年內(nèi)可以開展臨床試驗。

　　CRISPR的專利究竟該花落誰家?

　　張鋒依靠4300萬美元的風險投資創(chuàng)辦了Editas Medicine。值得一提的是，Editas Medicine并沒有完全占用CRISPR技術(shù)。這是因為獲得生命科學突破獎之一的加州大學的結(jié)構(gòu)生物學家Jennifer Doudna也是EditasMedicine的聯(lián)合創(chuàng)辦人之一。自張鋒專利申請成功之后，她就與公司中斷了關(guān)系，并將自己的知識產(chǎn)權(quán)(還在申請中的專利)授權(quán)給了Intellia Therapeutics，一家上個月才公布的創(chuàng)業(yè)公司。

　　讓問題變得更加復雜的是，另一位獲獎?wù)逧mmanuelle Charpentier將她在相同專利中的權(quán)力賣給了CRISPR Therapeutics。

　　在一封郵件采訪中，Jennife Doudna表示，她與Editas Medicine不再有任何牽連。但是她拒絕回答更多與專利有關(guān)的問題。

　　很少有研究人員愿意參與到這場專利爭斗中，他們擔心任何他們說出來的話以后會被擁有專利的人用來針對他們。Emmanuelle Charpentier說：“CRISPR的出現(xiàn)帶來了很多興奮，同時也帶來了很多壓力。我們應(yīng)該繼續(xù)做什么，建立什么樣的公司?對局內(nèi)人來說都混亂無比，對局外人而言當然更加困惑。”

　　對學術(shù)實驗室而言，他們并不等待這個專利糾紛早日得到解決，相反的，他們正競相組織強大的團隊來進一步完善基因編輯技術(shù)。比如，在哈佛醫(yī)學院，基因組學頂級專家GeorgeChurch的團隊有30人在參與研究工作。

　　張鋒說：“隨著新研究成果的不斷出現(xiàn)，任何專利的重要性都越來越不清晰。雖然專利很重要，但是其實我真的不重視專利。任何技術(shù)最終的形式都是改變?nèi)藗兊纳�活。�?

　　CRISPR/Cas的發(fā)現(xiàn)過程究竟是怎么樣的?

　　CRISPR/Cas 是在大多數(shù)細菌和古細菌中發(fā)現(xiàn)的一種天然免疫系統(tǒng)，可用來對抗入侵的病毒及外源DNA。2012年，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier領(lǐng)導的研究小組發(fā)表的一篇關(guān)鍵文章中揭示了天然免疫系統(tǒng)是如何變成編輯工具的。至少，可以在試管中切割任何的DNA鏈。

　　接下來，科學家需要證明的是這種充滿魔法的編輯工具能否運用到人類細胞的基因組上。2013年1月，哈佛大學的George Church實驗室和Broad研究所的張鋒發(fā)表文章證實了上述問題的答案是肯定的。Jennifer Doudna在幾周后，也發(fā)表了她自己的結(jié)果。

　　隨后，科學家們意識到CRISPR可能將成為一個非常靈活的改寫DNA的工具，并用于治療多種遺傳疾病，如血友病、罕見代謝疾病甚至神經(jīng)退行性疾病。

　　風險投資集團很快的就開始召集CRISPR背后的關(guān)鍵科學家，占有專利，創(chuàng)立公司。Emmanuelle Charpentier在歐洲創(chuàng)立了CRISPR Therapeutics。Jennifer Doudna之前與張鋒共同創(chuàng)立了Editas Medicine，離開EditasMedicine后她現(xiàn)在創(chuàng)立了一家小公司Caribou Biosciences。

　　張鋒的Editas Medicine公司4300萬美元的風險基金分別來自Third Rock Ventures、Polaris Partners和Flagship Ventures。Editas Medicine看起來就像基因編輯初創(chuàng)公司中的夢之隊。

　　張鋒獲得CRISPR專利，引起很大的震驚

　　在今年4月，張鋒和Broad研究所獲得了CRISPR相關(guān)的首個專利。專利權(quán)限包括在真核細胞或者任何細胞有細胞核的物種中使用CRISPR。這就意味著，他們擁有在除細菌外的任何生物中使用CRISPR的權(quán)力，包括老鼠、豬、牛和人。

　　這項專利一出，引起了很大的震驚。因為，Broad研究所花了額外的費用在不到六個月就得到了專利，并且很少有人知道這項專利的到來。專利超過了1000頁的文件。根據(jù)張鋒表示，Jennifer Doudna在她早期專利申請中的預測CRISPR將會對人類細胞有用只是一種猜想;相反地，他是第一個證明CRISPR驚人作用的人。

　　許多科學家都在設(shè)法讓CRISPR運用到人類細胞中。事實上，能夠在不同的生物體中再現(xiàn)一項技術(shù)的能力是這項技術(shù)最令人激動的標志。就專利而言，很明顯CRISPR將可以對人類細胞起作用，而張鋒的發(fā)明可能并不配得上他擁有這項專利。

　　更重要的是，這也讓科學的信用處于風口浪尖。為了證明他是第一個發(fā)明者，即第一個在人體細胞中使用CRISPR-Cas的人，張鋒提供了他的實驗室筆記本的快照，表明他在2012年年初就建立并運行了CRISPR-Cas系統(tǒng)。這個時間甚至早于Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier發(fā)表她們的研究成果以及提交她們自己的專利申請。

　　這個時間就意味著，張鋒是獨立的建立了 CRISPR-Cas編輯系統(tǒng)。在一次采訪中，張鋒肯定的說，是他自己發(fā)現(xiàn)了CRISPR-Cas在人類細胞中的應(yīng)用。當被問到從Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier的論文中學到什么時，他說：“不多。”

　　這場專利大戰(zhàn)還未結(jié)束!

　　并不是每個人都對這個結(jié)果信服。“我們能說的是，我和Jennifer Doudna在我的實驗室做了我們的實驗。”Emmanuelle Charpentier說，她現(xiàn)在是德國漢諾威醫(yī)學院Helmholtz感染研究中心的一名教授，“這一切似乎很夸張，因為CRISPR-Cas技術(shù)是人很容易學會的技術(shù)。事情發(fā)生的太快了。”

　　這還不是這場專利大戰(zhàn)的結(jié)局。盡管Broad研究所的動作非常快，但是 Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier的律師希望在美國啟用專利抵觸程序(interference proceeding)，通過該程序一個發(fā)明者可以接手另一個發(fā)明者的專利。誰會贏取決于哪位科學家可以提供更早日期的實驗筆記、郵件或者文件。

　　Emmanuelle Charpentier說：“我非常堅信，這一切在未來會得以澄清，這個故事最終的結(jié)局也會是美好的。”